Sintesis de fluoxetina clorhidrato

Scheme 1. Reagents and conditions: a) (R,R)-A {TiCl4 (5 mol%), Ti(OiPr)4 (15 mol%), Ag2O (10 mol%), (R)-BINOL (20 mol%)}, allyl-ntributyltin, CH2Cl2, 0 oC, 72h (90%, 99% ee);

b) OsO4, NaIO4, ethyl ether: water (1:1, v/v), 2h;

c) NaBH4, MeOH, 18h (87%, two steps);

d) MsCl, Et3N, 0 °C, 3h (85%);

e) MeNH2 (40% wt.% solution in water), reflux, 3h (96%);

f) i) NaH, DMSO, 80 oC for 1h, then 4-chlorobenzotrifluoride, 80 to 100 oC, 1h; ii) HCl(g), ether (78%).

Para pasar de 2 a 3, llevamos a cabo un proceso catalítico seguido de una adición de un alilo. Para pasar de 3 a 4, llevamos a cabo una oxidación de acuerdo con el protocolo de Lemieux-Johnson, seguido por la reducción del aldehído con NaBH₄. Para pasar de 4 a 5, llevamos a cabo un proceso regioselectivo. Para pasar de 5 a 6, se lleva a cabo un tratamiento con metilamina acuosa mediante reflujo. Para pasar de 6 a la molécula final, llevamos a cabo una sustitución nucleofílica aromatizada con 4-clorobenzotrifluoruro, calentando la sal de sodio de alcohol en DMSO entre 80-100 º. Por último, realizamos una acidificación con HCl en etil éter.

En resumen, La ®-fluoxetina clorhidrato ha sido sintetizada en 6 etapas, 50 % rendimiento global y 99 % ee desde el benzaldehido. La ruta descrita esta centrada alrededor de la catálisis (R,R)-A desarrollada por Marouka para enantiomeros selectivos en reacciones de alilación.

A Concise Total Synthesis of (R)-Fluoxetine, a Potent and Selective Serotonin

Reuptake Inhibitor

J. Braz. Chem. Soc., Vol. 16, No. 3A, 495-499, 2005.

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